Ο κολοορθικός καρκίνος είναι μία από τις πιο συχνές αιτίες θανάτου από καρκίνο παγκοσμίως και ο πιο συχνός τύπος καρκίνου στη γαστρεντερική οδό. Κάθε χρόνο, πάνω από ένα εκατομμύριο άνθρωποι διαγιγνώσκονται με καρκίνο παχέος εντέρου ή ορθού και περισσότεροι από 500.000 ασθενείς πεθαίνουν από τη νόσο παγκοσμίως.
Η συχνότητα του καρκίνου παχέος εντέρου και ορθού εξαρτάται κυρίως από διατροφικούς και περιβαλλοντικούς παράγοντες και ποικίλλει ανάμεσα στις διάφορες χώρες.
Χάρη στην αυξανόμενη εφαρμογή του προληπτικού ελέγχου ο καρκίνος του παχέος εντέρου συχνά διαγιγνώσκεται σε πρώιμα στάδια πριν την εμφάνιση συμπτωμάτων και είναι ιάσιμος. Σε πιο προχωρημένα στάδια οι πιο συχνές κλινικές εκδηλώσεις είναι η σιδηροπενική αναιμία, αιμορραγία από το ορθό, κοιλιακός πόνος, αλλαγές στις συνήθειες του εντέρου και εντερική απόφραξη. Όταν η νόσος βρίσκεται στο δεξί κόλον σχετίζεται συνήθως με μικρότερη ηλικία και εμφανίζεται με αιμορραγία ή/και διάρροια. Όταν η νόσος βρίσκεται στο αριστερό κόλον συνήθως εμφανίζεται σε μεγαλύτερες ηλικίες και είναι πιο πιθανό να συμβεί εντερική απόφραξη.
Τα τελευταία χρόνια έχει γίνει σημαντική πρόοδος στην αντιμετώπιση του μεταστατικού κολοορθικού καρκίνου και αυτό οφείλεται τόσο στην πρόοδο των χειρουργικών τεχνικών στην ολιγομεταστατική νόσο, όσο και στην εξέλιξη της συστηματικής αγωγής με την προσθήκη των παραγόντων anti-EGFR και anti-VEGF στην ιρινοτεκάνη/οξαλιπλατίνα και 5FU/λευκοβορίνη καθώς και την προσθήκη της ανοσοθεραπείας.
Ο ρόλος της ανοσοθεραπείας
Η ανοσοθεραπεία είναι ένας τύπος συστηματικής θεραπείας που πολύ πρόσφατα έχει αποκτήσει θέση στην αντιμετώπιση της μεταστατικής νόσου του παχέος εντέρου.Αποτελείται από πολύ ειδικά φάρμακα, τα οποία βοηθούν το ανοσοποιητικό σύστημα να καταστρέψει τα καρκινικά κύτταρα. Τα φάρμακα αυτά λέγονται αναστολείς σημείων ελέγχου «checkpoint inhibitors» και έχουν θέση στη θεραπεία όταν τα καρκινικά κύτταρα εκφράζουν συγκεκριμένες αλλαγές στην έκφραση των πρωτεϊνών τους και έχουν συγκεκριμένα χαρακτηριστικά.
Πιο συγκεκριμένα, η ανοσοθεραπεία εφαρμόζεται εάν υπάρχει απώλεια έκφρασης τουλάχιστον μιας από τις τέσσερις πρωτεΐνες (MSH2, MSH6, MLH1, PMS2) του συστήματος επιδιόρθωσης DNA (mismatch repair deficiency, dMMR), εξέταση που γίνεται με ανοσοϊστοχημεία στη βιοψία του όγκου, ή όταν υπάρχει μικροδορυφορική αστάθεια (microsatellite instability-high, MSI-H), εξέταση που γίνεται με NGS στη βιοψία του όγκου.
Το 15% των ασθενών με μεταστατική νόσο έχουν αυτά τα χαρακτηριστικά και θα ωφεληθούν αν λάβουν ως πρώτη θεραπεία την ανοσοθεραπεία. Οι επιλογές είναι pembrolizumab, ο συνδυασμός nivolumab και ipilimumab και το dostarlimab. Η ανοσοθεραπεία είναι διαθέσιμη και στη χώρα μας και μπορούμε να τη χορηγήσουμε με ασφάλεια στους ασθενείς μας συμβάλλοντας στη μεγαλύτερη διάρκεια ανταπόκρισης και τη βελτίωση της ποιότητας ζωής τους. Ο ασθενής με καρκίνο του παχέος εντέρου/ορθού που δεν εκφράζει μικροδορυφορική αστάθεια δεν θα ωφεληθεί από την ανοσοθεραπεία.
Ποια είναι η καλύτερη θεραπευτική επιλογή στον χημειοανθεκτικό καρκίνο παχέος εντέρου;
Ο μεταστατικός καρκίνος του παχέος εντέρου/ορθού κάποια στιγμή θα γίνει ανθεκτικός στη κλασική χημειοθεραπεία. Νέα φάρμακα προσπαθούν να αντιστρέψουν αυτή τη συμπεριφορά. Το regorafenib (BAY 73-4506) είναι ένας αναστολέας πολλών τυροσινικών κινασών, ο οποίος αναστέλει τους VEGFR-1, -2 and -3, TIE-2, PDGFR-b, proto-oncogene c-Kit, FGFR-1, Ret, RAF-1, BRAF και την MAP κινάση. Οι πολλαπλοί στόχοι του regorafenib σχετίζονται με την αγγειογένεση και την ογκογένεση, η αναστολή των οποίων είναι ουσιώδης για τον μεταστατικό καρκίνο παχέος εντέρου.
To TAS-102 είναι το δεύτερο χρονολογικά φάρμακο που έλαβε έγκριση για τον χημειοανθεκτικό καρκίνο του παχέος εντέρου. Πρόκειται για έναν από του στόματος αντιμεταβολίτη που αποτελείται από δύο συστατικά: την τριφλουριδίνη (trifluridine- FTD) και την υδροχλωρική τιπιρακίλη (tipiracil hydrochloride-TPI). Η αντικαρκινική δράση του φαρμάκου έγκειται στη βλάβη που προκαλεί στο DNA. Το TAS-102 είναι σε μορφή χαπιών και χορηγείται δύο φορές τη μέρα, συγκεκριμένες μέρες, σε κύκλο 28 ημερών.
Δυστυχώς δεν υπάρχουν κλινικές μελέτες που να συγκρίνουν αυτές τις ουσίες μεταξύ τους, ώστε να δούμε ποιο φάρμακο είναι πιο κατάλληλο να δώσουμε. Δύο μεγάλες μετααναλύσεις των Chen και Zhang και των συνεργατών τους προσπάθησαν να απαντήσουν σε αυτό το ερώτημα. Τα συμπεράσματα και των δύο ήταν ότι τα αποτελέσματα της συνολικής επιβίωσης ήταν τα ίδια ανάμεσα σε αυτά φάρμακα. Και οι δύο εγκεκριμένες θεραπείες Regorafenib και TAS-102 έχουν ίδια αποτελεσματικότητα και χρόνο μέχρι την υποτροπή, αλλά διαφορετικό προφίλ τοξικότητας, με βάση το οποίο αποφασίζουμε τι ταιριάζει στον κάθε ασθενή.
Τα τελευταία χρόνια, όλο και περισσότερα στοχευμένα φάρμακα φαίνεται ότι βοηθάνε τους ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο παχέος εντέρου. Οι ασθενείς που έχουν μετάλλαξη στο BRAFV600E θα ωφεληθούν στη δεύτερη γραμμή από τον συνδυασμό encorafenib και cetuximab. Πράγματι, από την κλινική μας εμπειρία, στους ασθενείς αυτούς με τη συγκεκριμένη μετάλλαξη, ο συνδυασμός είναι καλά ανεκτός και φρενάρει για αρκετά μεγάλο χρονικό διάστημα τη νόσο τους.
To 5% των ασθενών με μεταστατικό κολοορθικό καρκίνο που δεν έχουν μεταλλαγμένο KRAS υπερεκφράζουν το HER2. Έχει βρεθεί ότι σε αυτή την υποομάδα ασθενών με χημειοανθεκτικό καρκίνο έχουν θέση οι anti-HER2 θεραπείες (trastuzumab και pertuzumab, trastuzumab και lapatinib και trastuzumab-deruxtecan). Επίσης, μια μικρή ομάδα ασθενών με μεταλλάξεις στο γονίδιο NTRK, θα ωφεληθούν από τις στοχεύουσες θεραπείες entrectinib ή larotrectinib. Και στον καρκίνο του παχέος εντέρου, όπως και σε άλλες μορφές καρκίνου υπάρχει η τάση να εξατομικεύεται η θεραπεία με βάση το μοριακό υπόβαθρο του όγκου.
Συμπερασματικά
Η αντιμετώπιση του χημειοανθεκτικού καρκίνου παχέος εντέρου και ορθού είναι ένα δύσκολο κλινικό δίλημμα. Υπάρχει άμεση ανάγκη για αποτελεσματικές θεραπείες. Υπάρχουν κάποιες ενδείξεις ότι τα διαθέσιμα φάρμακα (αυτό αφορά κυρίως το regorafenib) δύνανται να επανευαισθητοποιούν τη νόσο στις προηγούμενες χημειοθεραπείες, ωστόσο χρειάζονται καλά σχεδιασμένες μελέτες και γνώσεις μοριακής βιολογίας για να αποδειχτεί αυτό. Η ανοσοθεραπεία έχει αλλάξει την πορεία της μεταστατικής νόσου στην υποομάδα ασθενών με καρκίνο παχέος εντέρου ή ορθού των οποίων η νόσος εκφράζει μικροδορυφορική αστάθεια. Στο άμεσο μέλλον, η πρόοδος της μοριακής ογκολογίας αναμένεται να αλλάξει το τοπίο στο στάδιο αυτό της νόσου, νέες θεραπευτικές εφαρμογές αναμένεται να προστεθούν στη φαρέτρα μας και η νόσος από ανίατη να περάσει στη χρονιότητα και γιατί όχι (αισιόδοξα − όπως πρέπει άλλωστε να ατενίζουμε γενικά το μέλλον) και στην ίαση.
