Πρωτότυπη μέθοδος εξατομικευμένου υπολογισμού της πιθανότητας διάγνωσης καρκίνου προστάτη, με εφαρμογή καινοτόμου μαθηματικής εξίσωσης, σε ασθενείς με παθολογικές τιμές PSΑ: απάντηση στον προβληματισμό ως προς την αναγκαιότητα διενέργειας αρχικής ή επαναληπτικών βιοψιών προστάτη.
Με ιδιαίτερη χαρά και ικανοποίηση για την αναγνώριση και επιβράβευση πολυετούς και ιδιαίτερα επίπονης ερευνητικής προσπάθειας, γνωστοποιούμε την αποδοχή για δημοσίευση μελέτης που διενεργήθηκε με τη συμμετοχή στελεχών της Ουρολογικής Κλινικής του Ναυτικού Νοσοκομείου Αθηνών υπό την επιμέλεια του γράφοντος, κατά τα έτη της υπηρεσίας του ως Διευθυντού της Κλινικής, στο Αμερικανικό (ΗΠΑ) Ιατρικό περιοδικό: “Clinical Genitourinary Cancer” (ELSEVIER co. publishing). Απόσπασμα της μελέτης έχει παρουσιαστεί στο Ετήσιο Συνέδριο της Αμερικανικής Ουρολογικής Ένωσης, στην Νέα Ορλεάνη το 2015, αποσπώντας θετικά σχόλια, ολόκληρη δε η μελέτη έχει τιμηθεί με πρώτο και τρίτο βραβείο σε αντίστοιχα ιατρικά συνέδρια της Ελλάδας. Το κείμενο που ακολουθεί αποτελεί σύνοψη της μελέτης με σκοπό την ενημέρωση αναφορικά με τη διαγνωστική ακρίβεια τoυ Ειδικού Προστατικού Αντιγόνου (PSA), την προβλεπτική του ικανότητα γιά το αποτέλεσμα βιοψίας προστάτη και για τη θέση που μπορεί να έχει στην καθημερινή κλινική πράξη, το καινοτόμο μαθηματικό μοντέλο που προτείνει.
Σήμερα, 2½ περίπου δεκαετίες μετά την έναρξη ευρείας εφαρμογής του στην καθημερινή πρακτική ως διαγνωστικού και προβλεπτικού εργαλείου του καρκίνου του προστάτη, το ειδικό προστατικό αντιγόνο (PSA) παραμένει το «χρυσό πρότυπο» (gold standard) μεταξύ άλλων διαγνωστικών μεθόδων της νόσου. Ομως, κατά τα τελευταία χρόνια, ολοένα και συχνότερα εγείρονται σοβαρές αμφισβητήσεις της ικανότητάς του να αναγνωρίζει με ακρίβεια τους ασθενείς εκείνους, στους οποίους αυξημένες τιμές PSA, ταυτίζονται με παρουσία καρκίνου στον προστάτη αδένα. Το γεγονός αυτό αποδίδεται κυρίως στο ότι, η έννοια «παθολογικές τιμές PSA» δεν είναι απόλυτα διευκρινισμένη και προκαλεί διχογνωμίες, με αποτέλεσμα να μην υφίστανται οι αναγκαίες βέλτιστες και κοινά αποδεκτές διαχωριστικές τιμές (threshold ή cut-point values), που με υψηλή ακρίβεια να διακρίνουν μεταξύ φυσιολογικών και παθολογικών επιπέδων PSA ορού. Έτσι, μολονότι τιμές PSA ≤ 4.0 ng/ml θεωρούνται εντός των φυσιολογικών ορίων, δεν υπάρχει κατώτατο όριο τιμών που με ασφάλεια να αποκλείει τον κίνδυνο προστατικού καρκινώματος, καθώς έχει διαπιστωθεί ότι ακόμη και άντρες με πολύ χαμηλές τιμές PSA, μπορεί να «φιλοξενούν» τη νόσο. Oρθότερη και επικρατέστερη, σήμερα, εναλλακτική άποψη θεωρείται η άποψη ότι: ο «κίνδυνος» να υπάρχει καρκίνος του προστάτη παρουσιάζει συνεχή διακύμανση με αποτέλεσμα, πιθανότητα διάγνωσης της νόσου σε όλα τα επίπεδα τιμών PSA (risk at all PSA values).
Οι «αδυναμίες» αυτές του PSA ως ασφαλούς διαγνωστικού δείκτη (tumor marker) του καρκίνου του προστάτη, οφείλονται στο γεγονός οτι είναι «οργανο-ειδικός» και όχι «ογκο-ειδικός» βιοχημικός δείκτης. Με άλλα λόγια, παράγεται μεν σχεδόν αποκλειστικά και μόνο από τον προστάτη αδένα και χαρακτηρίζει το όργανο αυτό όμως, παθολογικές τιμές του προκύπτουν σε ποικίλες παθολογικές καταστάσεις του προστάτη καί όχι μόνο όταν υπάρχει καρκίνος του οργάνου ( τα αυξημένα επίπεδα PSA δεν είναι «παθογνωμονικά» καρκίνου προστάτη). Η καλοήθης προστατική υπερπλασία, οι φλεγμονές του προστάτη (οξείες ή χρόνιες), ο ερεθισμός του αδένα (επίσχεση ούρων, καθετηριασμός ουρήθρας, δακτυλική εξέταση του προστάτη, κυστεοσκόπηση, εκσπερμάτιση κτλ.), αποτελούν καταστάσεις που μπορεί να προκαλέσουν μόνιμη ή παροδική αύξηση των τιμών PSA. Έτσι, στην επονομαζόμενη «γκρίζα» διαγνωστική ζώνη, δηλαδή στο εύρος τιμών PSA μεταξύ 4.0-10.0 ng/ml, οι πιθανότητες να υπάρχει μόνο καλοήθης προστατική υπερπλασία κυμαίνονται αδρά μεταξύ 25-30% ενώ, καρκίνος προστάτη διαγιγνώσκεται σε ποσοστό 70-80%.
Για να επιτευχθεί η βέλτιστη δυνατή διαγνωστική προσέγγιση ασθενών με παθολογικές τιμές PSA και να αποφεύγεται ο «φαύλος κύκλος» περιττών (μη αναγκαίων) και, δυνητικά, ψυχοσωματικά επιβλαβών, επαναλαμβανόμενων βιοψιών προστάτη (μετά από προηγηθείσες αρνητικές για κακοήθεια), απαιτείται η βελτίωση της προβλεπτικής – διαγνωστικής απόδοσης της εξέτασης PSA. Στόχο των προσπαθειών προς αυτή την κατεύθυνση αποτελεί η αύξηση της διακριτικής ικανότητας της εξέτασης αυτής, έτσι ώστε να μπορεί να διαχωρίζει με μεγαλύτερη ακρίβεια και ασφάλεια τους ασθενείς οι οποίοι έχουν πράγματι καρκίνο προστάτη (αύξηση της «ευαισθησίας» της δοκιμασίας) από αυτούς που δεν έχουν τη νόσο (αύξηση της «ειδικότητας» της εξέτασης). Οι στρατηγικές αύξησης της διαγνωστικής απόδοσης της εξέτασης PSA, περιλαμβάνουν ένα ευρύ φάσμα μεθόδων, από τη μέτρηση του ελεύθερου (free) PSA, του κλάσματος ελευθέρου-προς-ολικό PSA, της «πυκνότητας» PSA ( PSA ÷ όγκου προστάτη), τον υπολογισμό της διαχρονικής μεταβολής (κινητική) του PSA, έως την επινόηση προηγμένων τεχνικών όπως, Νομογράματα, Δίκτυα Τεχνητής Νοημοσύνης (Artificial Neural Networks), υπολογιστές κινδύνου καρκίνου προστάτη (risk calculators), την εξέταση PCA-3 στα ούρα, το δείκτη PHI (Prostate Health Index) καί άλλα. Βάση ανάπτυξης όλων αυτών των μεθόδων που αποσκοπούν στην ασφαλή εκτίμηση του κινδύνου να υπάρχει καρκίνος προστάτη και πρόβλεψη του αποτελέσματος βιοψίας του οργάνου, και στην τεκμηριωμένη με ενδείξεις (evidence-based) λήψη ιατρικών αποφάσεων με ταυτόχρονη διεξοδική ενημέρωση των ασθενών, αποτελεί ο ταυτόχρονος συνδυασμός (συνδυαστική επίδραση στο τελικό αποτέλεσμα) πολλών γνωστών παραγόντων «κινδύνου» καρκίνου προστάτη πέραν του PSA, όπως η ηλικία, η φυλή, το οικογενειακό ιστορικό, ο αριθμός και ο ιστολογικός τύπος αρνητικών βιοψιών που προηγήθηκαν, το μέγεθος του προστάτη και άλλοι. Επιπλέον, τα τελευταία χρόνια εφαρμόζεται η «Πολυπαραμετρική Μαγνητική Τομογραφία προστάτη- mpMRI», μια πολλά υποσχόμενη απεικονιστική εξέταση, γιά την κατάδειξη περιοχών του οργάνου πιθανά συμβατών με εντοπίσεις κλινικά σημαντικού καρκίνου.
Στο πλαίσιο προσπάθειας βελτίωσης της διαγνωστικής ικανότητας της εργαστηριακής δοκιμασίας PSA, επιχειρήθηκε η ανάπτυξη μεθόδου για την εκτίμηση της πιθανότητας ύπαρξης προστατικού καρκίνου σε άνδρες με παθολογικές τιμές PSA, καθώς και για στάθμιση της «έντασης» των απαιτούμενων προσπαθειών για περαιτέρω διερεύνηση (επαναληπτικές βιοψίες), μετά από αρνητική/-ές αρχική βιοψία/-ες προστάτη. Έτσι, εκπονήθηκε προοπτική - μακρόχρονη (2006-2015) μελέτη στο πλαίσιο της οποίας επινοήθηκε το πρωτότυπο στατιστικό μοντέλο προσομοίωσης «μαθηματικών συνθηκών» καρκίνου προστάτη PCP-SMART (Prostate Cancer Predictive – Simulation Modelling, Assessing the Risk, Technique), για πρόβλεψη του αποτελέσματος βιοψίας προστάτη. Για τη δημιουργία του προβλεπτικού αυτού μοντέλου χρησιμοποιήθηκαν συνδυαστικά, εκτός του ολικού PSA, εύκολα διαθέσιμες στην καθημερινή πράξη κλινικές παράμετροι με ισχυρή προβλεπτική ικανότητα διάγνωσης καρκίνου του προστάτη, όπως ηλικία, ελεύθερο (free) PSA, κλάσμα PSA, πυκνότητα PSA (PSAD) και υπερηχογραφικά υπολογιζόμενο μέγεθος του προστάτη. Κύριο παράγωγο της πρώτης φάσης επεξεργασίας των ως άνω παραμέτρων, αποτέλεσε ο καινοτόμος μαθηματικός δείκτης PCRD ( Prostate Cancer Risk Determinator) που στη συνέχεια, χρησιμοποιήθηκε σε δεύτερη φάση, ως κεντρικός τελεστής στην κατασκευή πρωτότυπης μαθηματικής εξίσωσης (εξίσωση λογιστικής παλινδρόμησης) υπολογισμού της πιθανότητας θετικού αποτελέσματος βιοψίας προστάτη σε εξατομικευμένη βάση, δηλαδή, ατομικά και με ακρίβεια για κάθε ασθενή και όχι με κατηγοριοποίση σε ομάδα υψηλού ή χαμηλού κινδύνου. Αξιοσημείωτο είναι ότι, όλοι οι αναγκαίοι υπολογισμοί δεν απαιτούν πολύπλοκα στατιστικά προγράμματα ή ειδικά και κοστοβόρα λογισμικά, αλλά είναι δυνατόν να διενεργηθούν με εφαρμογή των άμεσα και εύκολα διαθέσιμων προγραμμάτων προσωπικών υπολογιστών, όπως το MS Excel. Ήδη, βρίσκεται σε εξέλιξη η διαδικασία προβολής της μαθηματικής εξίσωσης ως web application (smart phone app).
Μετά από τη στατιστική ανάλυση των δεδομένων της μελέτης (βασισμένης σε 371 ασθενείς), προέκυψαν τα ακόλουθα συμπεράσματα:
- Ο καινοτόμος μαθηματικός δείκτης PCRD προέβλεψε σωστά, με διαγνωστική ακρίβεια 90% το αποτέλεσμα βιοψίας προστάτη σε: α) εννέα στους δέκα ασθενείς με καρκίνωμα προστάτη και β) εννέα στους δέκα ασθενείς ελεύθερους νόσου.
- Επιπλέον, ο δείκτης PCRD, σε σύγκριση με άλλους γνωστούς, τεκμηριωμένους και ευρέως εφαρμοζόμενους στην κλινική πράξη διαγνωστικούς παράγοντες, παρουσίασε σημαντικά μεγαλύτερη προβλεπτική δύναμη (predictive power).
- Η πρωτότυπη μαθηματική εξίσωση λογιστικής παλινδρόμησης που επινοήθηκε, με κύριο τελεστή τον δείκτη PCRD, μπορεί ατομικά (για κάθε ασθενή ξεχωριστά) να υπολογίσει με ακρίβεια 91% την πιθανότητα θετικού για καρκίνο προστάτη, αποτελέσματος βιοψίας του οργάνου.
- Η περιγραφείσα μέθοδος μπορεί να αποτελέσει ένα χρήσιμο εργαλείο πρόβλεψης, που θα βρεί ευρεία εφαρμογή στην καθημερινή ιατρική πρακτική, παρέχοντας τη δυνατότητα στους κλινικούς ιατρούς να λαμβάνουν τεκμηριωμένες αποφάσεις και να ενημερώνουν κατάλληλα ασθενείς με παθολογικές τιμές PSA και υψηλό δείκτη υποψίας για καρκίνο, και να επιλέγουν ορθότερα αυτούς για τους οποίους απαιτείται εντατικό πρωτόκολλο διάγνωσης και παρακολούθησης (πολλαπλές βιοψίες προστάτη). Ακόμη, θα μπορούσε να φανεί χρήσιμη και στην ταξινόμηση ασθενών στους οποίους πρόσφατα διαγνώσθηκε καρκίνος προστάτη, διαχωρίζοντας κατάλληλα αυτούς για τους οποίους απαιτείται άμεση αντιμετώπιση (χειρουργική ή ακτινοβολίες) από εκείνους στους οποίους μπορεί να εφαρμοσθεί πρωτόκολλο συντηρητικής παρακολούθησης-ενεργού επιτήρησης (watchful waiting–active surveillance).
